人类的身体就像是一个没有硝烟的战场，除了细菌、病毒这些入侵者，还有来自家阵营的“叛徒”——癌细胞。随着医学的发展，科学家们逐渐意识到免疫系统才是对抗肿瘤和癌症最锋利的武器，癌症免疫疗法也由此诞生。

　　免疫系统中的 T 细胞可以靶向杀伤肿瘤组织并在肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗后清除实体肿癌。TIL 细胞疗法指将肿瘤组织中浸润的 T 细胞分离出来，在体外进行刺激扩增后，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，以此治疗原发或继发肿瘤。

　　2023 年 7 月 24 日，英国卡迪夫大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为： 的研究论文。

　　该研究在成功清除肿瘤细胞的晚期实体瘤患者中发现了一种“超级”杀伤性T细胞。这种占主导地位的、成功的杀伤性 T 细胞能够“多管齐下”地同时识别多种肿瘤相关抗原，而在此之前，科学家们一直认为单个杀伤性 T 细胞只能识别一种癌抗原靶标。

　　虽然癌细胞很善于伪装自己，但人体免疫系统也并非浪得虚名，它可以通过多种方式揪出这些“叛徒”。其中，人白细胞抗原 I 类（HLA-I）以短肽的形式呈递在细胞表面，这些肽-HLA 分子被细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）表面的 T 细胞受体（TCR）识别，以此区分正常细胞和癌细胞。

　　近年来，CTL 区分健康细胞蛋白质组和癌细胞蛋白质组的能力已被应用于免疫检查点阻断疗法和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗，并成功诱导了实体瘤的完全缓解。然而，在成功的癌症免疫治疗过程中，T 细胞靶向的肿瘤抗原和表位在很大程度上仍然未知。

　　在这项最新研究中，研究团队对在丹麦赫列夫国家癌症免疫治疗中心（CCIT-DK）接受 TIL 治疗的晚期实体癌患者进行了研究。TIL 疗法从患者的肿瘤中提取淋巴细胞，然后在实验室中将其大量培养扩增，然后将它们输送回患者体内，帮助免疫系统杀死癌细胞。

　　CCIT-DK 是欧洲 TIL 治疗的先驱倡导者。在过去十年进行的 I/II 期临床试验中，有 31 名患者接受了 TIL 治疗，并且给予这些患者的 TIL 细胞都是 T 淋巴细胞。研究团队找到了那些被成功清除了癌细胞的康复患者，并试图找出治疗成功的原因。

　　研究团队复苏了此前保存的这些患者的肿瘤细胞样本，并将其与这些康复患者身上取下的血细胞共培养，以此观察哪些 T 细胞有反应。他们发现，癌症幸存者在清除癌症一年后，对自身肿瘤细胞样本仍然表现出非常强烈的杀伤性 T 细胞反应。

　　然后，研究团队进一步确定这些杀伤性 T 细胞如何区分癌细胞和正常细胞：通过机器算法，研究团队能够根据 T 细胞的反应以及健康细胞与癌细胞之间已知的蛋白质差异，成功预测出癌症特异性 T 细胞的识别对象是什么。他们发现，这些康复的癌症患者中存在一类特殊形式的 T 细胞，它们可以“多管齐下”地识别多种癌细胞抗原。这颠覆了以往的认知——此前科学家们一直认为单个杀伤性T细胞只能识别一种癌抗原靶标。

　　▲图｜多管齐下 T 细胞对 Melan A、BST2 和 IMP2 的识别是迭加的，可以提高对癌细胞的识别并防止癌症逃逸

　　此外，与三种抗原结合的 TCR 的原子结构揭示了共享的 x-x-x-A/G-I/L-G-I-x-x-x 识别基序的重要性。不仅如此，每个多管齐下的抗原表位都可以激活其他的特异性 T 细胞，并且多管齐下的杀伤性 T 细胞在 TIL 治疗的黑色素瘤患者中非常丰富。

　　多表位靶向允许单个 T 细胞同时以几种方式攻击癌症，与传统 T 细胞对单个表位的识别相比，这种多管齐下的 T 细胞表现出对癌细胞的卓越识别，使它们成为未来免疫疗法开发的有吸引力的候选者。

　　论文通讯作者 教授表示，这些多管齐下的杀伤性 T 细胞在识别癌细胞方面比普通的抗癌杀伤性 T 细胞要好得多。此外，同时对多种癌症相关蛋白做出反应的能力意味着这些 T 细胞可以对大多数类型的癌症做出反应。更重要的是，虽然目前发现的康复患者的数量很少，但这些多管齐下 T 细胞很可能指明一条治愈癌症的新道路！

　　总而言之，这项新研究表明，接受了 TIL 治疗的癌症幸存者体内的单个 T 细胞可以同时识别多个不同的癌症抗原靶标，并杀死多种癌症。然而，后续仍需要对更大的患者群体进行进一步的研究，以明确地将“多管齐下”的杀伤性 T 细胞与癌症清除联系起来。

　　除此之外，研究团队还可以对这些 T 细胞进行基因工程改造，并测试工程化的“多管齐下”的杀伤性 T 细胞是否可以像当前广泛使用的 CAR-T 细胞一样应用于多种癌症的治疗，尤其是对 CAR-T 疗法反应不佳的实体肿瘤。